Древнейшие люди здесь появились в период позднего палеолита (35—12 тыс. лет до н. э.). В Воронежском крае первые стоянки кроманьонцев были в период верхнего (позднего) палеолита на Дону, у села Костёнки, а также под Воронежем (Маркина гора), у сёл Александровки и Борщева.

У хутора Мастище в Острогожском районе существует памятник эпохи бронзы — каменный лабиринт. Мастищенский лабиринт является первым известным мегалитическим сооружением средней полосы России.

В VII—III в.в. до нашей эры в степях Нижнего Дона жили скифские племена. Они занимали и южную часть современной Воронежской области.

Стоянки людей эпохи бронзы обнаружены в г. Воронеже (Левобережный район), вблизи станции Сомово, в Лисках, Костенках, Масловке и других местах.

В IV веке через донские степи с востока на запад прошли гунны.

В VII веке степная часть территории Воронежского края вошла в состав Хазарского каганата.

В VIII веке здесь появляются печенеги, в середине XI века приходят половцы.

В период феодальной раздробленности территория региона входила в Рязанское и Черниговское княжества.

В 1237 году «на Воронеже» произошла первая битва между дружинами русских князей Игоря Рязанского и Олега Муромского и воинами Батыя.

В 1782—1783 годах наместником Воронежским и Харьковским был Василий Алексеевич Чертков

В годы ежовщины в Воронежской области тройка действовала с августа 1937 года по ноябрь 1938 года. В состав ее входили (в разное время): секретари обкома партии — Михайлов, Ярыгин, Никитин; начальники УНКВД — Коркин, Денисов; областные прокуроры — Каминский, Кушнарев, Никиточкин, Терещенко, Андреев.